Identification of the first highly selective inhibitor of human lactate dehydrogenase B

2021年11月1日オンライン掲載
https://doi.org/10.1038/s41598-021-00820-7

論文の概要：

LDHB阻害薬のハイスループットスクリーニングを実施して、世界初のLDHB選択的阻害剤であるAXKO-0046を見出しました。また、AXKO-0046がLDHBに対して不拮抗的な阻害作用を示す非常にユニークな特性を持つ化合物であることを明らかにしました。さらに、AXKO-0046とLDHBタンパク質の複合体の結晶化およびX線構造解析に成功し、AXKO-0046が未知のアロステリック部位に結合していることを見出しました。

「Axceleadの」RapidFireハイスループット質量分析システム

本研究では、基質および生成物の測定に、RapidFireハイスループット質量分析システムを用いました。RapidFireは固相抽出技術を応用した方法で、質量分析によって検出する次世代のラベルフリーアッセイシステムです。弊社では、複数のRapidFireシステムを保有しスクリーニング業務を実施しております。

関連サービス：

RapidFire HT-MS, タンパク質X線結晶構造解析

（右）柴田早智雄 医薬探索研究 Discovery Biology 主任研究員
1989年武田薬品工業に入社。新規疾患関連遺伝子の探索や癌領域の創薬研究に従事。2017年、Axcelead Drug Discovery Partners株式会社に転籍後は化合物探索のスクリーニング業務に従事。
お客様へのメッセージ：新たな技術プラットフォームを構築し新薬開発に貢献します。また、新規化合物をスクリーニングすることで、お客様の良きパートナーでありたいと考えています。

（右）柴田早智雄 医薬探索研究 Discovery Biology 主任研究員
1989年武田薬品工業に入社。新規疾患関連遺伝子の探索や癌領域の創薬研究に従事。2017年、Axcelead Drug Discovery Partners株式会社に転籍後は化合物探索のスクリーニング業務に従事。
お客様へのメッセージ：新たな技術プラットフォームを構築し新薬開発に貢献します。また、新規化合物をスクリーニングすることで、お客様の良きパートナーでありたいと考えています。

（右）柴田早智雄 医薬探索研究 Discovery Biology 主任研究員
1989年武田薬品工業に入社。新規疾患関連遺伝子の探索や癌領域の創薬研究に従事。2017年、Axcelead Drug Discovery Partners株式会社に転籍後は化合物探索のスクリーニング業務に従事。
お客様へのメッセージ：新たな技術プラットフォームを構築し新薬開発に貢献します。また、新規化合物をスクリーニングすることで、お客様の良きパートナーでありたいと考えています。

（右）柴田早智雄 医薬探索研究 Discovery Biology 主任研究員
1989年武田薬品工業に入社。新規疾患関連遺伝子の探索や癌領域の創薬研究に従事。2017年、Axcelead Drug Discovery Partners株式会社に転籍後は化合物探索のスクリーニング業務に従事。
お客様へのメッセージ：新たな技術プラットフォームを構築し新薬開発に貢献します。また、新規化合物をスクリーニングすることで、お客様の良きパートナーでありたいと考えています。

『Cryo-EM structure of K+-bound hERG channel complexed with the blocker astemizole』
Tatsuki Asai et al. Published online 2021 January 14
https://doi.org/10.1016/j.str.2020.12.007 Structure へ

論文の概要：

薬剤の副作用の原因となるhERGチャネルと、その機能を阻害する薬剤であるアステミゾールとの複合体構造を、クライオ電子顕微鏡単粒子解析によって明らかにしました。詳細は関連リンクにあるプレスリリースおよび論文を御参照下さい。
本研究は、千葉大学、高エネルギー加速器研究機構（KEK）物質構造科学研究所、弊社を含む企業5社による産官学連携のもとで行われ、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業（BINDS）の一環として遂行されました。

AxceleadのAS-MS技術：

クライオ電子顕微鏡単粒子解析のために調製した hERG タンパク質と、その阻害剤であるアステミゾールとの結合能を、Affinity Selection-Mass Spectrometry (AS-MS) という弊社の技術で評価しました。AS-MS は、放射性同位元素の利用や、タンパク質への修飾等、試料に手を加えることなくターゲットとリガンドの相互作用を評価できます。hERGのような膜タンパク質や、DNA、RNA といった核酸もターゲットにできるため、適用範囲の広い技術です。
Axceleadでは、AS-MS による相互作用解析、タンパク質X線結晶構造解析のサービスを提供しています。

関連リンク：

ニュースリリース「副作用原因タンパク質 hERG チャネルと薬剤の複合体構造を明らかにすることに成功−重篤な副作用の回避にもクライオ電子顕微鏡解析が役立つ−」
国立大学法人千葉大学、大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構、国立研究開発法人日本医療研究開発機構
http://www.s.chiba-u.ac.jp/pr/files/20210115murata.pdf

大阪大学大学院理学研究科博士課程前期修了後、武田薬品工業に入社。構造生物の観点から創薬研究に携わる。タンパク質X線結晶構造解析、計算化学的手法による薬物設計、NMRやMSによる相互作用解析に従事。タケダサンディエゴ …

沖英幸 医薬探索研究 Discovery Biology　主任研究員

大阪大学大学院理学研究科博士課程前期修了後、武田薬品工業に入社。構造生物の観点から創薬研究に携わる。タンパク質X線結晶構造解析、計算化学的手法による薬物設計、NMRやMSによる相互作用解析に従事。タケダサンディエゴ …

沖英幸 医薬探索研究 Discovery Biology　主任研究員

大阪大学大学院理学研究科博士課程前期修了後、武田薬品工業に入社。構造生物の観点から創薬研究に携わる。タンパク質X線結晶構造解析、計算化学的手法による薬物設計、NMRやMSによる相互作用解析に従事。タケダサンディエゴ …