安全性の高い核酸医薬品の研究開発を強力にサポートします！
- ハイスループット毒性スクリーニングから毒性のプロファイリングまで、フルセットのin vitro毒性評価系で候補核酸の最適化を実現します。
- 核酸モダリティに適したin vivo毒性試験および薬物動態試験の提案、実施により、毒性課題の解決を実現します。
- 申請経験の豊富なコンサルタントが、モダリティやPJに応じた、最適なGLP試験パッケージを提案します。
核酸医薬品の毒性の特徴とAxceleadのソリューション
核酸医薬品で認められる毒性には、A)ハイブリダイゼーションに起因した毒性、B)ハイブリダイゼーションに起因しない毒性があります。A)のうち、2-1)オフターゲット毒性 (ハイブリダイゼーション依存)は核酸医薬品に特有であり、ヒトでの毒性リスクの低い核酸医薬品候補の選択が重要です。B)は、従来型の毒性試験において概ね検出が可能といわれていますが、核酸医薬品でしばしば問題となる免疫系毒性、血液系毒性、肝臓・腎臓の毒性に注意すべきです。
Axceleadでは、上記のような毒性に対し、幅広いソリューションを提供しております。
- Target Safety Assessmentによるオンターゲット毒性調査
- In silico解析およびin vitro試験によるオフターゲット毒性（ハイブリダイゼーション依存）の軽減
- 多様な毒性評価系による、オフターゲット毒性（ハイブリダイゼーション非依存）の評価（免疫系、肝臓、腎臓の毒性へのケア）
創薬ステージと各課題に対するソリューション
創薬の上流から下流まで、さまざまな評価系やノウハウを用い、担当者間で連携しながらシームレスな課題解決を行います。
In silico解析と調査サービス
On-targetで毒性が出る可能性について、核酸創薬プロジェクトにおいても、実験に着手する前に十分調査をする必要があります．また、より毒性が少なく効果の高い核酸をデザインするため、in silicoでの配列相同性の調査を行い、ハイブリダイゼーション由来の毒性を生じる可能性を軽減します。Axceleadは、下記の調査を経験豊富な研究員がサポートします。
| items | Overview |
|---|---|
| 創薬ターゲット安全性評価 | 遺伝子発現やノックダウンに関する情報に基づき、どのような毒性に注視しながらプロジェクトを進めるべきかを、具体的に提案します。 |
| 核酸配列デザイン | 以下の項目を考慮しながら、効率的にASOのデザインを実施します。 ・Off-target遺伝子 ・2次構造 ・忌避配列 ・修飾核酸や修飾位置の最適化 |
| In silico オフターゲット解析 | GGGenomeを用いて、ハイブリダイズする可能性のある遺伝子のリストアップを行い、さらにその中からリスクの高い遺伝子の抽出を実施します。 |
トランスクリプトーム解析を用いたOff-target毒性予測
ハイブリダイゼーション依存のOff-target由来毒性をあらかじめ予測、回避するためにin vitroでのOff-target解析はとても重要な試験になります 被験物質の影響による遺伝子発現変化をAmpliseqを用いて解析します．GGGenomeなどを用いて、in silicoの情報との比較を実施することも可能です。
サービスの詳細はこちら
【臨床での安全性情報が知られているASOのオフターゲット毒性評価実例】
日本核酸医薬学会第6年会にて発表
「Evaluation of the extrapolation about the off-target effects of antisense oligonucleotides from in vitro to human」
核酸医薬品の細胞毒性をハイスループットで検出
HT-caspase assayは、ハイスループットの核酸医薬品用の細胞毒性アッセイになり、スクリーニング時に実施することで、薬効と毒性のバランスの良い候補を選択することが可能です。 この評価系は、肝毒性を示す配列に対して、高い特異性を持つ評価系であることを確認しております。
核酸医薬品の自然免疫活性化を早期に検出
細菌などが有するCpG配列は、Toll-like receptorなどによって認識されて免疫反応を起こすことは知られていましたが、CpG配列を有さない核酸医薬品の中にも、核酸センサーを刺激するものがあることが知られております。これらの懸念を払しょくするため、ヒトPBMCを用いたCytokine測定アッセイは、核酸による自然免疫の活性化のポテンシャルを評価します。
核酸医薬品に適した毒性試験の提案
免疫系・凝固系の活性化や肝・腎毒性等を評価することにより、最適な核酸医薬候補を選択します。また、大動物 (サル）を用いた評価が可能であり、小動物 (げっ歯類)では評価できない毒性評価も可能です。
コンサルテーション
核酸医薬品に関するGLP試験のICHガイドラインは未だ未整備であり、ケースバイケースで特定の試験の簡略化や省略が可能です。一方で、規制当局が懸念している事項については追加で事前に評価する必要があります。
弊社では、薬理・物性・薬物動態・安全性に関する既存データを基に書面評価を実施し、核酸モダリティ及びお客様の目的（IND申請や導出等）に応じた毒性試験パッケージをご提案いたします。
GLP試験は一括受託し、提携CROと協業しながら実施も可能です。 核酸医薬品に特化したICHガイドラインが存在していない環境下、GLP試験計画立案や
毒性課題への対応など、IND申請・導出をサポートいたします。
