バイオマーカーを用いたM＆Sが、
抗癌剤プロジェクトに与えた付加価値の実例
1. プロジェクト背景
2. M&Sの手法
3. M&Sによって得られた結果と考察
１．プロジェクト背景
Hedgehog阻害剤である化合物Xのプロジェクトにおいて、開発部門より、“Hedgehogシグナルの転写因子であるGli1 mRNAをバイオマーカーとして利用した臨床至適用量の設定ができないか”との要望を受けた。
まずはじめに、化合物XのPK、腫瘍体積及びGli1 mRNAデータを計測した結果、腫瘍中のGli1 mRNAはPKに連動して変動し、皮膚のGli1 mRNAは腫瘍内のGli1 mRNAの変動を反映していたことから、
① Gli1 mRNAを薬効のバイオマーカーとして利用できる
② 腫瘍組織以外の組織(皮膚)中Gli1 mRNAの反応で薬効を評価できる可能性が示された。
２．M&Sの手法
“PK/PD解析、およびPK/Efficacy解析それぞれの結果を一つのグラフに記述することができれば、バイオマーカーを用いた至適用量の設定が可能になる”という戦略の下、modelingによる検討を実施。
PK、バイオマーカー、腫瘍増殖モデルについては一般的なモデル式を使用。まずPK modelingの結果から、設定したモデル式とパラメーターで、 Hedgehog阻害剤の体内動態が把握可能であることを確認した。
次に、PKとPD（皮膚中 Gli1 mRNA）をリンクさせて解析したところ、下図の結果となった。グラフ内のポイントは実測値、ラインは設定したモデル式と最適パラメーターで計算した予測値。全ての投与量において満足できる収束解が得られ、臨床で皮膚中Gli1 ｍRNAの変動が利用可能であることが示された。
PD modelingとその結果 (皮膚中 Gli1 mRNA)
また、PK/Efficacy modelingにおいても、T0(Time=0の腫瘍サイズ)、Kin (腫瘍増殖速度)およびPKモデルを合わせてシミュレーションした結果、様々な用法・用量での薬効 (腫瘍体積)の推移が記述可能であることが確認できた。
PK/Efficacy modelingとその結果
３．M&Sによって得られた結果と考察
バイオマーカーを用いたPK/PD/Efficacy M&Sを適用すると、右図のような結果が得られ、下記2点が示された。
①最大腫瘍増殖抑制効果の90%効果を得るには皮膚中Gli1 mRNAを83%抑制すればよく、その血中濃度も0.68μg/mL。
②皮膚中のGli1の反応性を抗腫瘍効果のマーカーとして利用できる。
皮膚中のGli1 mRNA抑制は臨床試験PhaseⅠで測定可能であることから、PhaseⅠでターゲットへのHitを確認できることが示された。通常POCあるいはMOAの確認には臨床試験PhaseⅡが必要なところ、PK/PD/Efficacy modelingを導入すると、“go/no go decisionに有益な情報をPhaseⅠで得ることができる”という付加価値を生み出すことができ、社内のステージアップに大きく貢献した。
【各グラフの出典】
Akifumi Kogame et.al., Drug Metabolism and Disposition, 41 (4) 727-734（2013）, 一部改変