反応性代謝物に関してよく寄せられるご質問

Axceleadでは経験豊富な薬物動態研究者が様々なソリューションを提供しています。ここでは、特に「反応性代謝物」についてのソリューションの一部をご紹介します。

Q、どんなスクリーニングアッセイがあるの︖

化合物選択のときにどんなアッセイをしてどのようなデータが得られるの︖
クライテリアってあるの︖

グルタチオンやシステインを用いたトラッピングアッセイがよく知られています。検出における高感度化や定量性の向上を目的としてダンシル基を導入したグルタチオンを用いたアッセイも報告されています。Axcelead では以下のアッセイをご用意しています。
ダンシルグルタチオン (dGSH) トラッピングアッセイおよびシステイントラッピングアッセイ : 酸化代謝には dGSH、カルボン酸の抱合にはシステインをトラップ剤として代謝物の反応性を半定量的に早期にリスク評価します。
（日本薬物動態学会第 38 回年会 ポスター 3P-210）
ガイドライン等で決まったクライテリアはなく、会社様ごとの考え方に従い検討されます。Axcelead ではポジティブコントロールの値をもとにリスク評価についてお示ししています。そのほか、結合量を放射能で定量的に検出できる RI（radio isotope） 標識体を用いた肝細胞での Covalent binding アッセイも受託可能です。

Q、IND のときどうするの︖

反応性が疑われる代謝物がある。IND 申請の際にはどのようなデータを揃えて提出すれば︖

IND申請に必要な非臨床薬物動態試験は、ICH M3(R2) ガイドラインに示されおり（抗がん剤を除く）、反応性代謝物についての薬物動態学的な試験は必須とされていません。安全性面から総合的に判断することとなります。 しかしながら、臨床試験において適切な判断をするための非臨床薬物動態のデータは重要であり、IND申請に用いることがなくてもデータ取得を並行して進めることを Axcelead ではお勧めし、反応性代謝物を含む代謝物の検討内容について弊社研究者の経験に基づいたご相談を承っています。

Q、ヒトでの検索はどうするの︖

ヒトでの反応性代謝物の検索はどうすれば良い︖ヒト ADME ︖︖動物のデータは必要︖︖︖それから︖︖︖︖

ヒトでの反応性代謝物生成と暴露に関する最終回答は RI標識体を用いたヒトADME試験で得られます。 ヒト ADME試験を効果的に進めるためには、 RI標識体を用いた非臨床ADME試験により候補化合物のプロパティを把握しておくことが大切です。従って、Axceleadでは IND申請と平行して RI標識体を用いた非臨床ADME試験を早めに実施することをお勧めしサポートしています。

IND に向けた準備から申請、LCM まで
薬物動態全般をトータルサポートいたします

あれもこれも、やるべきことはたくさんあるのに人手が足りない。現在対応中のプロジェクトにおいて、自社で解決できない課題がある。そんな時はAxceleadにお任せください。
IND/NDA申請経験豊富な非臨床薬物動態研究者がお客様をサポートします。

2024-04-18T19:17:41+09:002023/09/27|

薬物相互作用に関してよく寄せられるご質問

Axceleadでは経験豊富な薬物動態研究者が様々なソリューションを提供しています。ここでは、特に「薬物相互作用」についてのソリューションの一部をご紹介します。

Q、どんな in vitro 試験ができるの︖

どんな試験をやっていて、結果の解釈はどうしているの︖特殊な試験もできるの︖

CYPの分子種同定、阻害、誘導作用、薬物トランスポーターの分子種同定、阻害作用を中心に医薬品候補化合物の薬物相互作用ポテンシャルをin vitroで評価しています。
探索段階ではヒトでの有効用量や濃度がわからない場合も多いので、Axcelead独自のクライテリアを設定しリスク評価をしています。一方、開発段階ではガイドラインに従ったリスク評価を行っています。

ヒト組織を用いた検討やUGTなどその他代謝酵素についても評価可能なものがあります。また、普段実施しない試験も、是非ご相談ください。

Q、創薬戦略に効果的な in vitro 試験の提案をしてもらえるの︖

いつ、どんな試験を実施するべきか悩む、探索から開発まで一貫して、試験をお願いできるの︖

薬物相互作用については、一律にいつ、どんな試験を実施すると決まっているわけではありません。医薬品候補化合物の薬物動態の特徴、適用や類薬、臨床試験計画によっても様々です。

Axceleadでは探索から開発まで一貫して試験を実施しますが、お客様毎の創薬戦略に合わせて、いつ、どんな試験を実施するべきか、ご提案させていただきます。また、結果の解釈から次の打ち手についてもご提案させていただきます。

Q、ヒト予測は可能︖

ヒト予測ツールをいろいろ薦められるけど、何をどう使えばいいか分からない。。

生理学的薬物速度論（PBPK）モデルを用いた解析はガイドラインでも推奨されているヒト薬物相互作用予測の一つの方法です。Axceleadでは PBPKモデル解析に適したin vitro試験の実施が可能です。すなわち、PBPKモデルへの使用を考慮した in vitro実験をご提案します。また、PBPKモデル解析をサポートします。

PXBマウスもヒト予測のツールとして知られています。ヒトの動態及び代謝物予測が主な利用方法と思いますが、薬物相互作用予測にも有用であることを弊社濱田が発表します。（日本薬物動態学会第 38 回年会 ポスター２P-125）

IND に向けた準備から申請、LCM まで
薬物動態全般をトータルサポートいたします

あれもこれも、やるべきことはたくさんあるのに人手が足りない。現在対応中のプロジェクトにおいて、自社で解決できない課題がある。そんな時はAxceleadにお任せください。
IND/NDA申請経験豊富な非臨床薬物動態研究者がお客様をサポートします。

2024-04-18T19:17:41+09:002023/09/27|

核酸医薬品の安全性評価サービス

安全性の高い核酸医薬品の研究開発を強力にサポートします！

  • ハイスループット毒性スクリーニングから毒性のプロファイリングまで、フルセットのin vitro毒性評価系で候補核酸の最適化を実現します。
  • 核酸モダリティに適したin vivo毒性試験および薬物動態試験の提案、実施により、毒性課題の解決を実現します。
  • 申請経験の豊富なコンサルタントが、モダリティやPJに応じた、最適なGLP試験パッケージを提案します。

核酸医薬品の毒性の特徴とAxceleadのソリューション

核酸医薬品で認められる毒性には、A)ハイブリダイゼーションに起因した毒性、B)ハイブリダイゼーションに起因しない毒性があります。A)のうち、2-1)オフターゲット毒性 (ハイブリダイゼーション依存)は核酸医薬品に特有であり、ヒトでの毒性リスクの低い核酸医薬品候補の選択が重要です。B)は、従来型の毒性試験において概ね検出が可能といわれていますが、核酸医薬品でしばしば問題となる免疫系毒性、血液系毒性、肝臓・腎臓の毒性に注意すべきです。

Axceleadでは、上記のような毒性に対し、幅広いソリューションを提供しております。

  1. Target Safety Assessmentによるオンターゲット毒性調査
  2. In silico解析およびin vitro試験によるオフターゲット毒性（ハイブリダイゼーション依存）の軽減
  3. 多様な毒性評価系による、オフターゲット毒性（ハイブリダイゼーション非依存）の評価（免疫系、肝臓、腎臓の毒性へのケア）

創薬ステージと各課題に対するソリューション

創薬の上流から下流まで、さまざまな評価系やノウハウを用い、担当者間で連携しながらシームレスな課題解決を行います。

In silico解析と調査サービス

2024-04-18T19:17:43+09:002023/09/01|

AI 解析で最適化した46キナーゼでのパネル試験
最適化早期での選択性評価を実現可能

Kinase inhibitor の最適化では選択性が課題になることが多いですが、網羅的なパネル試験は高コストで、候補化合物が絞られた段階で評価するケースも多いと思います。Axceleadでは、社内で独自に蓄積したパネルデータのAI解析を用いることでキナーゼ全体に対する選択性の指標を再現する46キナーゼからなる小規模な Mini Kinase Panel 46 (MKP46) を構築しました。

低コストかつハイスループットなMKP46を用いることで、初期段階でのケモタイプ優先順位付け、最適化過程での選択性プロファイリング、kinase 以外のプロジェクトでの kinase 阻害リスク推定など、様々な場面でご利用頂けます。

ハイスループットなアッセイ系と豊富な試験実績

Axceleadのkinase panel試験では、kinase の ATPポケットに結合するオリジナル蛍光プローブ化合物を使ったTR-FRET アッセイによって化合物の結合活性を評価しています。1536 well プレートで試験するハイスループットなアッセイなので、ご希望に応じて絞られた数のターゲットに対してのHTSの実施も可能です。 Axceleadでは５年以上にわたり約320 kinase に対するパネル試験を継続しており、実績として18,000化合物以上の評価を実施してきました。そのうち約6,500化合物はAxceleadが保有する化合物で独自に取得したデータであり、この大規模データを kinase 創薬プラットフォーム構築に活用しています。（お客様の創薬プロジェクトデータは使用しておりません）

AI解析によるパネル試験構築

今回、320 kinase で実施していたパネル試験から得られる選択性の指標を、より少数のkinase数で再現する効率的な小規模パネル試験を構築する目的で、AI解析を活用しました。多様な化合物、多様なkinaseに対して頑健な結果が得られるよう、320 kinaseレベルの選択性だけでなくkinase familyレベルでみた選択性も同時に再現できる46 kinaseのセットを、社内で蓄積したデータを用いた最適化計算によりデザインしました。結果として320 kinase の結果から得られる選択性スコアを R2 =0.96で再現できる高性能な小規模パネル試験、 Mini Kinase Panel 46 (MKP46) が完成しました。

Kinase 創薬は Axcelead にお任せを！

Axceleadでは多数のkinase創薬プロジェクトの経験と、kinase創薬をサポートするプラットフォームを保有しています。また、選択的なkinase阻害剤の創出を自社内で試みており、多数のkinaseに対してLead Generation …

2024-04-18T19:17:50+09:002023/03/20|

HTSアッセイ系構築に関するソリューション

Axceleadでは、お客様が系構築でお困りの点に対し、豊富な経験を踏まえたディスカッションやアイディア出しを重ね、最適な系構築・HTSへと導きます。

HTS実績

約700プロジェクトに渡り、成功確率の高いスクリーニング戦略を立案・実施してきました。ターゲットクラスも多岐に渡り、系構築やHTS実行時に課題となりやすいポイントも熟知しています。組み換え型タンパク質、安定発現細胞株などの材料調製、アッセイ系構築、HTS、各種プロファイリング、Hit expansionなど統合型のサービス提供が可能ですので、安心してヒット、リード探索をお任せください。

難易度が高いターゲットに対する系構築戦略の具体例

ターゲットクラスや目的に合わせて、最適なプラットフォームをご提案します。

プラットフォーム適した用途
Rapidfire-MS系反応産物の分子量の変化を検出するロバストな酵素アッセイ系での化合物探索
AS-MS系生化学試験系構築が困難なターゲット(RNA etc.)に対する結合化合物の探索
GPCRプラットフォームOrphan GPCR標的薬、Biased ligandの探索、Allosteric modulator探索
Syncropatchを用いたHTS電気生理活性を指標にしたイオンチャネル創薬
HiBitシステム蛋白質発現・分解調節薬の探索
iPS分化細胞/Primary細胞/スフェロイドを
用いたPhenotypic screening		疾患を反映した細胞評価系の構築、新規MOAを有する化合物探索

事例

GPCRバイアスリガンド探索

GPCR標的薬の分野では選択的にシグナルを調節することで副作用が少なく、薬効の期待できるBiased ligandsが注目されています。Axceleadは豊富な経験と実績のあるGPCR標的薬探索プラットフォームを活用してBiased ligandsなどの特徴的なプロファイルを有する化合物の探索もサポートいたします。実例としてGPR39に対するGsシグナル選択的な作動薬のヒット創出を成功させています。さらに、ヒットのプロファイリングとして種差、結合特性、Kinetics、VLPを用いたAS-MS結合などの各種の解析を実施することが可能ですので、ケモタイプの優先順位付けにも貢献いたします。

2024-05-14T10:25:27+09:002022/09/02|

腎疾患創薬における
臨床バイオマーカー測定/新規バイオマーカー探索

CKD患者の診断・予後予測に使用されるバイオマーカー

　　・尿中アルブミン・蛋白
　　・血中尿素窒素・クレアチニン

CKD患者の診断・予後予測に使用されるバイオマーカー

　　・尿中アルブミン・蛋白
　　・血中尿素窒素・クレアチニン

CKD患者の診断・予後予測に使用されるバイオマーカー

　　・尿中アルブミン・蛋白
　　・血中尿素窒素・クレアチニン

2024-05-14T10:28:11+09:002021/10/05|

フローケミストリーを活用した効率的合成法の開発

フローケミストリーを用いて開発初期から後期までの
効率的な合成プロセスを確立し、
プロジェクト全体の加速化、コスト削減に貢献します！

フローケミストリーとは
創薬研究への応用
応用事例１: フラッシュケミストリー
応用事例２: 光反応
よくあるご質問

フローケミストリーとは

原料、試薬類の２種類以上の異なる溶液を微細流路に流し、温度や滞留時間（反応時間）をコントロールしながら化学合成を行う技術

【リアクターの特徴】
・リアクターの比表面積が大きく熱拡散が早い 　⇒ 　反応温度のコントロールが容易
・Mixer 間の長さ、流速で反応時間が決まる  　　⇒ 　反応時間のコントロールが容易
・反応系内から生成物が随時流出される            　⇒　 生成物の過剰反応を抑制し、収率が向上
・反応系が閉鎖系                                                　　⇒ 　高温、高圧下での反応や危険試薬・高活性物質の使用が可能
・送液量を増やすことでスケールアップが可能 　⇒　 小スペースでのスケールアップ合成が可能

2024-04-18T19:18:59+09:002021/09/22|

腎疾患治療薬の創薬/病態研究

創薬ターゲットの検証から
病態モデルでの評価、臨床開発への橋渡しまで
腎疾患治療薬の創出を強力にサポート

腎臓は機能の異なる多種多様な細胞により構成されている複雑な臓器で、多彩な機能を有しています。高血圧などの腎疾患のリスクとなる基礎疾患に対する治療薬は充足してきていますが、有効性予測可能な信頼できるバイオマーカーが乏しいなどの理由により、腎臓を直接狙った治療薬の開発は途上であり、透析導入への流れを止めるに至っておりません。弊社では、創薬ターゲットの探索/同定から、薬効薬理試験、さらには、臨床バイオマーカーの探索や臨床開発への橋渡しまで腎疾患治療薬の開発をサポートします。

1.ターゲット同定/検証（KO/Tgマウス等）

  • 患者サンプルや病態モデルサンプルを用いた網羅的遺伝子発現解析により、創薬ターゲット候補を同定します
  • 創薬ターゲット候補に対する市販化合物/抗体等を用いて、病態モデル動物での薬効を検証します
  • 創薬ターゲット候補分子の遺伝子欠損マウスを作製して腎機能不全や腎線維化を誘導し、改善/増悪効果を検証します
     https://www.axcelead.com/achievement/43mbsj_hashikami/

2.ハイスループットスクリーニング

  • 業界最大級、高品質な化合物ライブラリーと種々のハイスループットスクリーニング技術を駆使し、広範なターゲットに対し高品質なヒット化合物を提供します
     https://www.axcelead.com/service/587/

3.細胞アッセイ

  • 創薬ターゲットの作用機序に基づいた評価系をお客様と相談しながら構築いたします

2024-05-14T10:30:16+09:002021/09/17|

Axcelead Hit-identified Target (A-HiT) プロジェクト

  • 約60％ 以上のターゲットにおいて、First-in-Class が狙えます。
  • オリジナルインディケーションの疾患モデルで有効性が確認できているプロジェクトが多数あります。
  • ドラッグリポジショニングの可能性も秘めているため、お客様の注力領域や薬剤貢献度が低い疾患領域でのターゲットバリデーションからスタートすることも可能です。
  • 約30%のターゲットについては、共結晶構造を取得済​です。

    • お客様の効率的なパイプライン拡充にコミットします

    　Axceleadでは、Hit/Lead化合物、関連化合物、およびスクリーニング系などの評価系が既に確立されているプロジェクト（A-HiTプロジェクト*）を活用し、初期の創薬ステップを大幅に短縮しながらお客様のパイプライン拡充を目指します。 これら化合物に紐づく各種データやターゲットに関するナレッジも有しているため、お客様と共にプロジェクトを推進し、効率的・効果的な創薬研究に貢献します。
    ＊Axcelead Hit-identified Targetプロジェクト

    1．A-Hitプロジェクトとは？
    2．プロジェクトの進め方
    3．実績

    A-Hitプロジェクトとは？

    ✓リード創出・リード最適化から研究をスタート

    • 製薬企業で実際に実施していたHit/Lead化合物取得済みのプロジェクトを活用し、お客様と開発候補化合物創出を目指すプログラムです。
    • これらのターゲットに関するすべてのアセット (Hit/Lead化合物、関連化合物、スクリーニング系などの評価系、過去の取得データ等) を活用することで、初期の創薬ステップを大幅に短縮できます。
    • A-HiTプロジェクトで合成展開を行った化合物の知財は、原則お客様に帰属します。

    ✓魅力的なターゲットを厳選

    • 約60％ 以上のターゲットにおいて、First-in-Class が狙えます。
    • オリジナルインディケーションの疾患モデルで有効性が確認できているプロジェクトが多数あります。
    • ドラッグリポジショニングの可能性も秘めているため、お客様の注力領域や薬剤貢献度が低い疾患領域でのターゲットバリデーションからスタートすることも可能です。
    • 約30%のターゲットについては、共結晶構造を取得済​です。
2024-05-14T10:30:59+09:002021/08/10|
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