2025/12/11
QCDを高いレベルで達成した
AxceleadのHT-ADMEサービス
探索研究に限った話ではありませんが、QCD(Quality、Cost、Delivery)の各項目を高めることは重要です。このページではHigh throughput ADME(HT-ADME)試験におけるQCDへのアプローチについて紹介いたします。
Quality
90年代後半からHigh throughput screening(HTS)の流れを汲んだ薬物動態試験の評価系構築が盛んに検討されるようになりました。Axceleadは前身の武田薬品時代よりHT-ADME試験の評価系構築を積極的に行ってまいりました。溶解度・代謝安定性・CYP阻害などは20年以上にわたる評価実績があります。その豊富な経験と実績が高品質のHT-ADME試験として、お客様の創薬プロジェクトを支えます。 AxceleadのHT-ADMEサービスは、化合物マネジメントグループによる化合物自動倉庫の制御も含めたラボラトリーオートメーションとWeb受注システム(CARS)などのITの導入による試料の取り間違えなどが発生しない仕組み並びに分注ロボットによるin vitro反応およびサンプル処理の自動制御と最先端の分析技術による精度の高い試験実施により高品質のHT-ADMEデータを提供いたします。
Cost
CROへの委託の多くの場面では、1つの委託に対して1度の試験が実施されます。この場合、1化合物の依頼であっても1度の試験を行わなければならず、人件費がその1化合物に集中してしまうため、試験費用が上がってしまいます。AxceleadのHT-ADME試験ではアッセイカレンダーを公開し、複数のお客様のご依頼を一度に試験する方法を確立しています。これにより、1化合物からでも安価に試験をご依頼頂けるようになっています。例えるならば、貸し切りバスと乗り合いバスの違いとお考えいただければと思います。この場合、データのコンタミネーションが気になりますが、その点は前述のITシステムによる制御によってコンタミネーションを回避しています。
Delivery
Lead generationおよびLead optimization期においては、創薬のDMTAサイクル(Design-Make-Test-Analyze)を限られた期間内に何回回すことができるかが重要です。そのため、Testの期間は短ければ短いほど良いことになります。AxceleadのHT-ADMEでは上記の考えのもと、Turnaround timeの短縮に取り組んでいます。
げっ歯類のカセットドージングを例に挙げます。通常は試験計画を立てた後に動物発注を行い、1週間以上の馴化を経て投与・試料採取後、LC/MS/MSによる分析を行い、報告します。投与までに2週間、報告までには3～4週間を要する試験となります。
Axceleadでは上記のカレンダー日程に従って動物を先に準備することにより、お客様は依頼を頂くと3日後には動物への投与・試料採取が行われます 。その結果、依頼受付から報告のTurnaround timeとして平均7.2営業日を達成しております(2023年度実績)。
HTSアッセイ系構築に関するソリューション
Axceleadでは、お客様が系構築でお困りの点に対し、豊富な経験を踏まえたディスカッションやアイディア出しを重ね、最適な系構築・HTSへと導きます。
HTS実績
約700プロジェクトに渡り、成功確率の高いスクリーニング戦略を立案・実施してきました。ターゲットクラスも多岐に渡り、系構築やHTS実行時に課題となりやすいポイントも熟知しています。組み換え型タンパク質、安定発現細胞株などの材料調製、アッセイ系構築、HTS、各種プロファイリング、Hit expansionなど統合型のサービス提供が可能ですので、安心してヒット、リード探索をお任せください。
難易度が高いターゲットに対する系構築戦略の具体例
ターゲットクラスや目的に合わせて、最適なプラットフォームをご提案します。
| プラットフォーム | 適した用途 |
|---|---|
| Rapidfire-MS系 | 反応産物の分子量の変化を検出するロバストな酵素アッセイ系での化合物探索 |
| AS-MS系 | 生化学試験系構築が困難なターゲット(RNA etc.)に対する結合化合物の探索 |
| GPCRプラットフォーム | Orphan GPCR標的薬、Biased ligandの探索、Allosteric modulator探索 |
| Syncropatchを用いたHTS | 電気生理活性を指標にしたイオンチャネル創薬 |
| HiBitシステム | 蛋白質発現・分解調節薬の探索 |
| iPS分化細胞/Primary細胞/スフェロイドを 用いたPhenotypic screening | 疾患を反映した細胞評価系の構築、新規MOAを有する化合物探索 |
事例
GPCRバイアスリガンド探索
GPCR標的薬の分野では選択的にシグナルを調節することで副作用が少なく、薬効の期待できるBiased ligandsが注目されています。Axceleadは豊富な経験と実績のあるGPCR標的薬探索プラットフォームを活用してBiased ligandsなどの特徴的なプロファイルを有する化合物の探索もサポートいたします。実例としてGPR39に対するGsシグナル選択的な作動薬のヒット創出を成功させています。さらに、ヒットのプロファイリングとして種差、結合特性、Kinetics、VLPを用いたAS-MS結合などの各種の解析を実施することが可能ですので、ケモタイプの優先順位付けにも貢献いたします。
腎疾患創薬における
臨床バイオマーカー測定/新規バイオマーカー探索
CKD患者の診断・予後予測に使用されるバイオマーカー
・尿中アルブミン・蛋白
・血中尿素窒素・クレアチニン
CKD患者の診断・予後予測に使用されるバイオマーカー
・尿中アルブミン・蛋白
・血中尿素窒素・クレアチニン
CKD患者の診断・予後予測に使用されるバイオマーカー
・尿中アルブミン・蛋白
・血中尿素窒素・クレアチニン
腎疾患治療薬の創薬/病態研究
創薬ターゲットの検証から
病態モデルでの評価、臨床開発への橋渡しまで
腎疾患治療薬の創出を強力にサポート
腎臓は機能の異なる多種多様な細胞により構成されている複雑な臓器で、多彩な機能を有しています。高血圧などの腎疾患のリスクとなる基礎疾患に対する治療薬は充足してきていますが、有効性予測可能な信頼できるバイオマーカーが乏しいなどの理由により、腎臓を直接狙った治療薬の開発は途上であり、透析導入への流れを止めるに至っておりません。弊社では、創薬ターゲットの探索/同定から、薬効薬理試験、さらには、臨床バイオマーカーの探索や臨床開発への橋渡しまで腎疾患治療薬の開発をサポートします。
1.ターゲット同定/検証（KO/Tgマウス等）
- 患者サンプルや病態モデルサンプルを用いた網羅的遺伝子発現解析により、創薬ターゲット候補を同定します
- 創薬ターゲット候補に対する市販化合物/抗体等を用いて、病態モデル動物での薬効を検証します
- 創薬ターゲット候補分子の遺伝子欠損マウスを作製して腎機能不全や腎線維化を誘導し、改善/増悪効果を検証します
https://www.axcelead.com/achievement/43mbsj_hashikami/
2.ハイスループットスクリーニング
- 業界最大級、高品質な化合物ライブラリーと種々のハイスループットスクリーニング技術を駆使し、広範なターゲットに対し高品質なヒット化合物を提供します
https://www.axcelead.com/service/587/
3.細胞アッセイ
- 創薬ターゲットの作用機序に基づいた評価系をお客様と相談しながら構築いたします
Axcelead Hit-identified Target (A-HiT) プロジェクト
- 約60％ 以上のターゲットにおいて、First-in-Class が狙えます。
- オリジナルインディケーションの疾患モデルで有効性が確認できているプロジェクトが多数あります。
- ドラッグリポジショニングの可能性も秘めているため、お客様の注力領域や薬剤貢献度が低い疾患領域でのターゲットバリデーションからスタートすることも可能です。
- 約30%のターゲットについては、共結晶構造を取得済です。
- 製薬企業で実際に実施していたHit/Lead化合物取得済みのプロジェクトを活用し、お客様と開発候補化合物創出を目指すプログラムです。
- これらのターゲットに関するすべてのアセット (Hit/Lead化合物、関連化合物、スクリーニング系などの評価系、過去の取得データ等) を活用することで、初期の創薬ステップを大幅に短縮できます。
- A-HiTプロジェクトで合成展開を行った化合物の知財は、原則お客様に帰属します。
- 約60％ 以上のターゲットにおいて、First-in-Class が狙えます。
- オリジナルインディケーションの疾患モデルで有効性が確認できているプロジェクトが多数あります。
- ドラッグリポジショニングの可能性も秘めているため、お客様の注力領域や薬剤貢献度が低い疾患領域でのターゲットバリデーションからスタートすることも可能です。
- 約30%のターゲットについては、共結晶構造を取得済です。
お客様の効率的なパイプライン拡充にコミットします
Axceleadでは、Hit/Lead化合物、関連化合物、およびスクリーニング系などの評価系が既に確立されているプロジェクト（A-HiTプロジェクト*）を活用し、初期の創薬ステップを大幅に短縮しながらお客様のパイプライン拡充を目指します。 これら化合物に紐づく各種データやターゲットに関するナレッジも有しているため、お客様と共にプロジェクトを推進し、効率的・効果的な創薬研究に貢献します。
＊Axcelead Hit-identified Targetプロジェクト
1．A-Hitプロジェクトとは？
2．プロジェクトの進め方
3．実績
A-Hitプロジェクトとは？
✓リード創出・リード最適化から研究をスタート
✓魅力的なターゲットを厳選
開発薬物動態
IND に向けた準備から申請、LCM まで
薬物動態全般をトータルサポートいたします
日米欧３極で統一されつつあるガイドラインの制定や実験手技の標準化、ヒト由来サンプルの安定的供給など、非臨床薬物動態試験のメニュー決定やデータ採取は高いハードルではない時代になりました。しかしながら、効率的な試験の実施や結果の解釈、試験結果から導かれる次への展開などの開発戦略は企業ノウハウに大きく依存します。
Axceleadは製薬企業やベンチャー、アカデミア、新たに医薬品開発へ参入されるお客様それぞれの戦略や目的に合わせた最適なソリューションをご提供します。あらゆる薬効領域においてのべ100品目以上のIND、20品目以上のNDA/BLA申請の経験を持つ非臨床薬物動態研究者が試験の立案・実施から結果の解釈、開発戦略をご提案します。また、試験単位、プロジェクト単位、さらには包括的なコンサルティングもお受けします。
1．お客様のプロジェクトを前進させる３つのソリューション
2．開発動態研究者のサブスクリプションサービス
3．サポート事例
お客様のプロジェクトを前進させる
３つのソリューション
開発動態研究者の
サブスクリプションサービス
IND、NDA/BLAの経験をもつ開発動態研究者が皆様のプロジェクトに参加し、創薬研究を加速化します！
- 開発ステージおよび橋渡し研究のプロジェクトメンバーとしてご活用ください。
- IND申請のための試験についてもご提案させていただきます。
- Axcelead研究者がハブとして働くことで、Axceleadの他部門も含めてお客様の創薬をサポートいたします。
いま見えていないだけ、必ず答えはそこにある。
上手くいかない、、、そんな時まずは自分を疑ってみる
武田薬品工業へ入社後、14Cラベル体を用いた薬物動態試験での代謝物の構造解析、臨床Bioanalysis（生体試料中の薬物濃度測定）関連業務に携わると共に、ヒトマスバランス試験での代謝物分析などにも対応し、医薬品承認申請時の申請資料作成や適合性書面調査対応などの業務に従事していました。2017年にAxceleadへ転籍しBioanalysis、代謝物の構造解析等担当しています。
そもそも創薬に興味を持ったのは“薬ひとつで多くの命を救えることもある”そのような事例に触れて貢献したいと思ったこと、また、実験や化学が楽しかったので薬学の道へ進みました。実験が楽しいと感じるのは「そこにある真実が見えるからであり、必ず答えはそこにあるからです。」まだ見えていないものを見つけていく、自然科学はここが楽しいと感じています。
実験が上手くいかないときは大体自分が何か間違っていることが多い。本当に手順通りにやっているのか？思い込みで進めていないか？など初歩的なことを含めて“自分を疑い”取り組んでいます。恩師となる先生からの「おかしいときは大体自分がおかしい」という言葉を思い出し、経験的にもそのように感じていますので、何かしっくりこないときまずは自分を疑って見直すことにしています。なるほど！という答えが見えたときはやはり快感です。
異国で学んだ向き合う姿勢
欧州でのヒトマスバランス試験の代謝物分析に関してトラブル対応で訪問したベルギーの委託先CROで、フランス語圏のベルギー人と日本人がお互い母国語でない英語で議論し、お互いを非難するかの様相で緊迫した空気となり本当に胃が痛かった思い出があります。半年くらいテレビ電話で会議していましたがテレビ電話といっても今のような技術もなかったこともあり、なかなか言葉では通じにくいことも多々あって、プロジェクトが思うように進んでいませんでした。そこで先方からの要望もありベルギーへ。
何としてもデータを取得する必要があったため、器具が足りないなどの事態を避けるために日本からガラスの遠沈管、LCカラム、ピペットなど必要な器具を一切合切スーツケースに入れて持ち込みました。緊迫した状況の中、それらを取り出していた正にその時、その様子を見ていた先方のトップの目の色がガラッと変わって協力的になり、一緒に実験室まで入って必要な追加の器具探しまでしてくれました。前向きに進めるためのこちらの本気度を理解してくれたのだと感じました、その瞬間は今でも忘れられません。言葉が上手く通じなくても何かを真剣に訴えかければ相手に伝わるもの、という経験をしました。それ以来、真剣に向き合えば何とかなる、通じる、とある意味開き直って落ちついて取り組めるようになりました。
それぞれの特徴を楽しむ
ベルギーに行ったあたりからクラフトビールにハマり飲むようになりました。アメリカに行った時も意外と各地にいろんなビールがあって、それぞれ味に特徴があり面白く楽しんでいました。今はコロナ禍であまり行けませんが湘南や横浜あたりのクラフトビールを出しているお店に行ってみたり、横浜のベルギービールのイベントやオクトーバーフェストがあれば出向いてみたりしました。個人的にはホップが効いていて苦みと香りがあるIPAが好みです。 ※IPA:India Pale Ale
これまでの英知を活かし薬の発展へ
ガイドラインには、これまでの人類の英知が結集していると言っても過言ではないと思っています。NDAに向け、どのようにそのガイドラインを利用し、助けてもらうか。一方では、基本はやはりサイエンスであり、サイエンスを積み重ねてガイドラインと上手く組み合わせて対応していくこと、と考えています。当然わたし一人でなしえないことなのでAxceleadのネットワークなども活かし‘創薬’に取り組んで行きます。
「Axceleadに聞いてみた」シリーズ： 化合物創製/最適化を支える薬物動態のエキスパートに聞いてみた
統合トランスレーショナル研究 主席研究員/HT-ADME Lead
青山和誠
修士（薬学、経営学）。2008年東北大学大学院薬学研究科医療薬科学専攻前期課程を修了し、武田薬品工業株式会社入社。創薬探索研究において薬物動態の見地から数十の創薬プロジェクト、開発候補化合物の最適化と選択を担当すると同時に新規 in vitro評価系の構築に携わる。
2017年7月にAxcelead Drug Discovery Partners株式会社転籍後に引き続き創薬プロジェクト・探索動態をリードする傍ら、Axcelead労働組合の設立し、初代中央執行委員長を兼任。2020年1月にAxcelead Drug Discovery Partners株式会社薬物動態分析主席研究員、2020年4月より現職。年間200超の案件を担当している。
日時：
2021年5月26日（水）12:00 – 12:30
概要：
Axceleadでは、創薬研究に必要なほぼ全ての機能がひとつ屋根の下に揃っています。
リード化合物創製/最適化フェーズにおいては、豊富な創薬経験を有するケミストと共に各機能の専門部隊が連携を図り、化合物の”デザイン、合成、評価、解析”サイクルをスピーディーにまわしながらプロジェクトを推進しています。
化合物の”デザイン、合成、評価、解析”サイクルを支えるAxceleadの専門部隊とは？
今回は、薬物動態の専門部隊代表 青山が、リード化合物創製/最適化における皆さまの疑問に答えまくります。
なお、回答者の青山は本番まで質問内容を知らされません。司会陣との本気の応戦をお楽しみください。
※本イベントは、視聴者の皆様から事前募集した創薬研究に関する質問に回答する形で進めさせていただきます。是非、皆様のご意見をお聞かせください。
募集内容
質問の募集は終了しました。
今回は、以下の条件にて皆様からのご質問を募集いたします。
質問内容のレベルは問いません。
また、化学・薬物動態に限らず、どの領域の方からのご質問も幅広く受け付けます。
■ モダリティ：低分子
■ 創薬フェーズ：化合物創製/最適化
■ 領域：薬物動態
演者紹介：
統合トランスレーショナル研究 主席研究員/HT-ADME Lead
青山和誠
修士（薬学、経営学）。2008年東北大学大学院薬学研究科医療薬科学専攻前期課程を修了し、武田薬品工業株式会社入社。創薬探索研究において薬物動態の見地から数十の創薬プロジェクト、開発候補化合物の最適化と選択を担当すると同時に新規 in vitro評価系の構築に携わる。
2017年7月にAxcelead Drug Discovery Partners株式会社転籍後に引き続き創薬プロジェクト・探索動態をリードする傍ら、Axcelead労働組合の設立し、初代中央執行委員長を兼任。2020年1月にAxcelead Drug Discovery Partners株式会社薬物動態分析主席研究員、2020年4月より現職。年間200超の案件を担当している。
開発化合物の安全性を見極めてIND申請までのプロセスを効率化するAxceleadのIntegratedサービス
～開発候補化合物の選択とIND用試験の成功確率向上のため、
プロジェクトでこのような問題を抱えていませんか？～
Axceleadにお任せいただくことで、
化学、薬物動態、安全性の３部門が密に連携し、
これらの問題を解決します。
■ ワンストップだから迅速に開発早期の安全性評価サービスをご提供できます。
■ 安全性評価に必要な数百グラムのGLP 試験用APIを効率的に合成および粉砕いたします。
■ 更に、将来を見据えてGLP原薬製造につなげる化合物合成法も同時にご提案いたします。
開発早期の安全性評価に柔軟に対応
懸濁液調製技術：
少量（数グラム）未粉砕品の化合物においてもWet ball millingを用いた高濃度懸濁液調製法で安全性評価
経口吸収性改善：
毒性試験に使用可能な媒体の提案、ナノ化製剤の作製など、経口吸収性の改善策をご提案
ワンストップだから提供できる迅速な安全性試験：
化合物合成と安全性評価をすり合わせて試験計画するため大幅な時間短縮が可能
タイムリーかつ効率的なバルク生成
コスト削減とスピードアップ：
最適量の安全性評価用バルクを調製
TK/MTD試験用化合物の提供とスケールアップ合成法を同時に検討
豊富な経験に基づくトラブルシューティング：
安全性評価用化合物合成時にバルクスケールの製造法を開発
重要中間体、主要夾雑物、異性体を提供可能
API品質保証：
残留溶媒、残留金属、夾雑物最大量のクライテリア設定および達成
結晶多形を早期に検討し安定晶の粉砕品を初期毒性試験から提供可能
また、ワンストップだから、
複数の会社・施設に試験を委託することによる
人的コスト・タイムロスを削減できます。
In vivo薬物動態試験（非経口投与）
薬物動態試験の結果だけでなく、薬効や安全性とのバランスも加味した検討が必要となりますが、Axceleadは、創薬研究に必要な全ての機能を有しているため、これら多角的な評価・解析をワンストップでスピーディーにサポートします。
一部の投与経路では、化合物の適否判断からヒト予測までご対応可能です。
非経口製剤の創薬は、Axceleadにお任せください！
特長１ 幅広い試験への対応力と知見を活かしたご提案
最適な投与設計には、様々な経路での比較や、適切な試験動物種の選択が重要となります。
Axceleadでは、これまで培ってきた豊富な経験と技術力を活かし、お客様のニーズやご希望のモダリティに合った最適な投与経路をご提案します。
特長２ 薬物動態・薬効・安全性の観点から多角的に評価
薬物動態試験の結果だけでなく、薬効や安全性とのバランスも加味した検討が必要となりますが、Axceleadは、創薬研究に必要な全ての機能を有しているため、これら多角的な評価・解析をワンストップでスピーディーにサポートします。
一部の投与経路では、化合物の適否判断からヒト予測までご対応可能です。
バイオマーカーを用いたM&Sの実例
バイオマーカーを用いたM＆Sが、
抗癌剤プロジェクトに与えた付加価値の実例
1. プロジェクト背景
2. M&Sの手法
3. M&Sによって得られた結果と考察
１．プロジェクト背景
Hedgehog阻害剤である化合物Xのプロジェクトにおいて、開発部門より、“Hedgehogシグナルの転写因子であるGli1 mRNAをバイオマーカーとして利用した臨床至適用量の設定ができないか”との要望を受けた。
まずはじめに、化合物XのPK、腫瘍体積及びGli1 mRNAデータを計測した結果、腫瘍中のGli1 mRNAはPKに連動して変動し、皮膚のGli1 mRNAは腫瘍内のGli1 mRNAの変動を反映していたことから、
① Gli1 mRNAを薬効のバイオマーカーとして利用できる
② 腫瘍組織以外の組織(皮膚)中Gli1 mRNAの反応で薬効を評価できる可能性が示された。
２．M&Sの手法
“PK/PD解析、およびPK/Efficacy解析それぞれの結果を一つのグラフに記述することができれば、バイオマーカーを用いた至適用量の設定が可能になる”という戦略の下、modelingによる検討を実施。
PK、バイオマーカー、腫瘍増殖モデルについては一般的なモデル式を使用。まずPK modelingの結果から、設定したモデル式とパラメーターで、 Hedgehog阻害剤の体内動態が把握可能であることを確認した。
次に、PKとPD（皮膚中 Gli1 mRNA）をリンクさせて解析したところ、下図の結果となった。グラフ内のポイントは実測値、ラインは設定したモデル式と最適パラメーターで計算した予測値。全ての投与量において満足できる収束解が得られ、臨床で皮膚中Gli1 ｍRNAの変動が利用可能であることが示された。
PD modelingとその結果 (皮膚中 Gli1 mRNA)
創薬研究におけるPK/PDの重要性 －PD評価系を駆使した研究ー
概要：
創薬研究において創薬標的に対してリード化合物の探索から最適化するプロセスを経て候補化合物を見出しているが、臨床試験まで進んだものは少ないのが現状です。このためトランスレーショナル研究が重要になっており、弊社においてはこの研究を進める上で重要であるPK/PD/薬効の観点から、臨床への橋渡しのサービスを展開している。今回、特にPD評価に着目してご紹介。さらにはバイオマーカー探索に関するサービスも合わせてご紹介します。
演者紹介：
修士（薬学）。1994年大阪大学薬学研究博士課程前期終了後、武田薬品工業に入社。創薬薬理部門において、アカデミアとの共同研究も含めて、骨・関節、炎症・免疫などの疾患領域での創薬研究の薬理を担当。免疫ユニット リサーチマネージャーを経て、2017年7月よりAxcelead Drug Discovery（株）統合生物 リサーチマネージャー、2020年4月から現職。武田薬品で培った知識・経験を生かして創薬研究をサポート。
多角的な視点から考える、非臨床開発成功の鍵 Part2
開催日時：
2021年3月4日 12:00〜12:30
概要：
現在Step 3 にあるICH ガイドライン E14/S7B Q&A 補遺から見える、QT/QTc 統合的リスク評価の今後の展望を中心に、低分子創薬における効率的な安全性スクリーニングと効果的な評価戦略について、Axceleadが展開する安全性ビジネスの概要と合わせてご紹介します。
演者紹介：
非臨床開発 主席研究員 宮崎裕康。博士（獣医学）。獣医師。万有製薬（現：MSD）、Merck & Co., Inc.（米国）にて、安全性薬理試験や試験系の研究に従事。2018年7月よりAxcelead Drug Discovery Partners（株）へ非臨床安全性研究 主席研究員として入社し、2020年4月より現職。