2025/12/11
心循環器系（CV）領域をリードしてきた
専門家集団が提供する的確な橋渡し
～ リード化合物最適化フェーズから
IND まで一気通貫でお任せいただけます ～
CV領域をリードしてきた専門家集団が提供する的確な橋渡し
- 心毒性で開発を中止するケースは依然として多く、創薬ステージの最適なリスク軽減スクリーニ ングと前臨床ステージの適切な Best Practice ガイドライン試験によって、リスクを的確に評価していくことが成功の鍵です。
- Axcelead では、業界をリードしてきた経験豊富な専門家チームが、最適なリスク低減 In Vitro/In Vivo スクリーニング戦略を立案。更には、新たに発行された ICH S7B/E14 Q&A ガイドラインを踏まえた In Vitro & In Vivo Best Practice 試験の実施により、一気通貫で、臨床まで的確に橋渡しします。
ユニークなIn Vitro統合的心臓QT延長リスク
（QT延長および催不整脈活性）評価
- FDAにも導入されたSyncroPtatch 384PEとCiPA推奨プロトコールを用い、信頼性の高いマルチイオンチャネル電流高速スクリーニングにより、メカニズムベースでQT延長リスクを評価します。
- hERG, Nav1.5 peak & late, Cav1.2 いずれのアッセイにおいても、凍結細胞の解凍当日使用が可能。それにより、同一継代細胞を用いた実験間差の小さい安定したデータを速やかに提供します。
- hiPS心筋細胞を用いたphenotypic assayの結果を、マルチイオンチャネルアッセイ結果を考慮しメカニズムベースで考察し、効果的なQTリスクスクリーニング戦略を提案します。
- 構築したイオンチャネルアッセイの基礎的研究成果を是非ご一読ください（NANION社と共著1）2)）。
1) 10.1016/j.vascn.2020.106884 2) 10.1016/j.vascn.2021.107125
ICH S7B Q&Aガイドラインへの準備は出来てますか？
専門家集団が最適なIn Vivo Best Practice
CVテレメトリー試験を提供
- 新たに発行されたICH S7B Q&A ガイドラインに合せて、最適なIn Vivo Best Practice GLP CV Telemetry 試験を提供します。
- In Vitro及びIn Vivo、E-R解析、臨床QTデータに基づいて、統合的にQTリスクを的確に評価し、臨床まで橋渡します。
- GLP試験だけでなく、創薬ステージのスクリーニングやGLP試験後のフォローアップなど、特殊な試験デザインにも柔軟に対応したCVテレメトリー試験を実施し、課題を解決します。
- 血圧・LVP、心拍数、不整脈、体温などについても、豊富な背景データと様々な創薬経験に基づいて、開発候補化合物のリスクの解決策を提供します。
安全性の課題に対するソリューション
1. 網羅的な遺伝子発現解析によるオフターゲット毒性 (狭義) の評価
ヒトでのオフターゲット毒性リスクの低い配列を選択するため、ヒト細胞株を用いた網羅的な遺伝子発現解析を行います。
オフターゲット遺伝子が認められた場合、当該遺伝子の毒性情報調査を行いリスク評価をサポートいたします。
臨床での安全性情報が知られている核酸医薬品を参考データとして、お客様の核酸医薬品候補の遺伝子発現データを解析することで、
ヒトでの毒性リスクの低い候補品の選択に貢献します。
【臨床での安全性情報が知られているASOのオフターゲット毒性評価実例】
日本核酸医薬学会第6回年会にて発表
『Evaluation of the extrapolation about the off-target effects of antisense oligonucleotides from in vitro to human』
2. 多様な毒性評価系によるオフターゲット毒性 (広義) の評価
核酸創薬で注意すべき血液系・免疫系への影響や肝・腎毒性等を評価することにより、毒性リスクの低い核酸医薬品候補を選択します。
Axceleadではこれまでの豊富な創薬経験を活かし、各種毒性プロファイルについて、どのタイミングで・どの種類の毒性試験を実施すべきか、戦略面からご提案します。
また、in vitro・in vivo試験共に、下記のような多様な評価系を有しておりますが、お客様とご相談しながら、目的に応じたオリジナルな評価系も構築いたします。
３．LNPの作製および免疫刺激性評価
Axceleadでは、遺伝子導入（mRNA, siRNA, DNA etc)のための Lipid nano particle (LNP)を用いた評価をサポートいたします。
標的組織・細胞への送達の課題に対するソリューション
細胞内動態評価 細胞内動態評価 細胞内動態評価 血漿/臓器中濃度評価 保有機器（LC/MS） 細胞内動態評価 薬効が不十分な場合に、標的組織の細胞までの送達が十分でないことが原因の一つとして考えられます。 血漿/臓器中濃度評価 保有機器（LC/MS） 細胞内動態評価
最新の機器を用いて迅速に血漿中、臓器中濃度を評価
・ Orbitrap Exploris 120
(ThermoScientific)
1. 標的組織の細胞までの送達評価 (PK/PD解析)
Axceleadでは、様々な手法を組み合わせて動態上の課題を解析し、ボトルネックとなる工程を見出します。
まず、得られた動態結果 (PK解析)とPD解析結果から、送達が十分か否かを考察します。更に、薬理試験における投与レジュメのご提案も可能です。
病態モデル動物を用いた薬効評価
最新の機器を用いて迅速に血漿中、臓器中濃度を評価
・ Orbitrap Exploris 120
(ThermoScientific)
ICHガイドライン未整備の課題に対するソリューション
最適なGLP試験パッケージのご提案
探索段階のデータを基に書面評価を実施し、お客様の目的(IND申請等)に応じた毒性試験GLPパッケージをご提案いたします。100品目以上のIND等の経験を有する専門家が、試験全体のマネジメントに加え、安全域の解釈や毒性課題の解決までサポートいたします。
非臨床安全性評価をトータルサポート
例えばこのようなシーンでご用命ください！
薬効評価の課題に対するソリューション
【弊社における病態モデル動物を用いた薬効評価の実例】
「非アルコール性脂肪肝炎の病態モデルマウスを用いたACC阻害薬の薬効評価」
・病因：生活習慣病
・病態：脂肪肝や肝線維化
・病態モデル動物：高脂肪食を負荷させたMC4受容体欠損マウス
・PD：肝臓中マロニルCoA
・薬効：脂肪肝や肝線維化の抑制
MC4R KOマウスを用いた薬効評価に関する論文 (PLOS ONE サイトへ)
1. ヒト細胞 (病態モデル)を用いた多様な表現型解析
各種 Cell line やhiPS細胞由来分化細胞を用いた様々なヒト細胞 (病態モデル)を準備して、多様な表現型解析を行い、お客様の核酸医薬品候補の選択に貢献します。
経験したスクリーニングや化合物評価技術を応用することで、お客様とご相談しながら、目的に応じたオリジナルな細胞評価系も構築いたします。
2. 病態モデル動物を用いた薬効評価
臨床外挿性の高い病態モデル動物において医薬品候補の薬効評価 (PD/薬効)を行い、臨床試験に向けたデータをご提供いたします。
お客様とご相談しながら、これまでの豊富な創薬の経験を活かして、必要最小限の試験デザインのご提案から薬効評価の実施まで対応いたします。
【弊社における病態モデル動物を用いた薬効評価の実例】
「非アルコール性脂肪肝炎の病態モデルマウスを用いたACC阻害薬の薬効評価」
・病因：生活習慣病
・病態：脂肪肝や肝線維化
・病態モデル動物：高脂肪食を負荷させたMC4受容体欠損マウス
・PD：肝臓中マロニルCoA
・薬効：脂肪肝や肝線維化の抑制
MC4R KOマウスを用いた薬効評価に関する論文 (PLOS ONE サイトへ)
核酸医薬品オフターゲット評価
オフターゲット毒性リスクの低い核酸配列選択が可能！
核酸医薬品を研究開発する上で、核酸成分に由来する毒性が懸念されます。その中で、標的以外の配列へのオフターゲットは研究開発の初期段階で回避したい項目の一つであります。我々は、オフターゲット作用リスクの低い核酸配列を選択するために、ヒト細胞を用いた網羅的な遺伝子発現解析から発現変動遺伝子数を基にした評価を行い、配列選択を行います。
- Axceleadでは、AmpliSeqプラットフォームを有しており、少量のRNAから384プレートを用いたハイスループットのアッセイ系で次世代シークエンスデータを取得することが可能でございます。
- ヒト肝臓細胞 (HepaRG細胞) を用いたトランスクリプトーム解析によって核酸医薬品によるオフターゲット作用を検出します。
- 塩基配列によるin silico予測と組み合わせることにより、オフターゲット作用を総合的に評価します。
- 網羅的遺伝子発現データを用いることで、オフターゲット作用に加えて、オンターゲット作用を同時に検出することが可能でございます。
- In vitro・In vivo安全性評価やPK/PD評価を総合的に行うことで、核酸創薬を総合的にサポートさせていただきます。
- 日本核酸医薬学会第5回年会、第6回年会で発表しています
網羅的遺伝子発現解析およびin silico予測によるASOのオフターゲット作用評価の一例。
非臨床安全性評価パッケージサービス
IND申請や導出など、
お客様のGoalに合わせた
最適なパッケージサービスをご提供
GLP試験の項目はICHのガイドラインにより定められていますが、非臨床開発全体のプランニングや予備試験の進め方には様々な方法があり、試験の組み方次第で、全体のスピードやコストに大きな差が出ます。
Axceleadでは、豊富な創薬経験と確かな技術を併せ持つ安全性評価研究者が、最も効率的な非臨床開発戦略をご提案するとともに、試験の立案・実施から結果の解釈まで試験全体をマネジメントします。更に、毒性課題が発生した際のコンサルティングやPMDA・FDAなど当局への対応もお任せください。
お客様のGoal達成へ向けて、
非臨床開発をトータルサポート
- 化合物の薬理・物性・薬物動態・安全性に関する既存データをもとに書面評価を実施し、お客様のGoal（IND申請、導出）に向けて、必要な安全性試験・サービスをパッケージ化し、ご提案します。
- 試験全体のマネジメントに加え、安全域の解釈や毒性課題の解決まで全面的にサポートします。
- Axceleadの薬理、合成、薬物動態の各部門や提携CROと連携し、薬理試験に毒性評価を組み込んだ早期毒性スクリーニングなど、お客様に最適なソリューションをリーズナブルな価格でご提供します。
多角的な視点から考える、非臨床開発成功の鍵 Part1
「毒性が出ない、大変だ！」
概要：
2回シリーズのイントロダクションとして、充分な血中暴露を確保するために化合物大量合成時に気を付けておくべきこと、毒性試験における充分な暴露とは幾らなのか、更に充分な暴露が得られなかった場合の対応事例について紹介します。
演者紹介：
永井博文 （コンサルティング プリンシパルコンサルタント）
博士（獣医学）。1987年 山口大学大学院農学研究科獣医学専攻修了後、武田薬品工業株式会社薬剤安全性研究所入社。毒性及び薬効病理責任者を経て薬剤安全性研究所長及びグローバル武田におけるDrug Safety Research & Evaluation Headとして、Safety Board and First in Human Committee Member、 Occupational Exposure Limit Panel Memberも兼務。 2017年7月よりAxcelead Drug Discovery Partners（株）非臨床安全性部門 ヘッドを務め、2020年4月より現職。
「非臨床開発の成功のために ～ものづくりの観点から～」
多角的な視点から考える、非臨床開発成功の鍵 Part2
開催日時：
2021年3月4日 12:00〜12:30
概要：
現在Step 3 にあるICH ガイドライン E14/S7B Q&A 補遺から見える、QT/QTc 統合的リスク評価の今後の展望を中心に、低分子創薬における効率的な安全性スクリーニングと効果的な評価戦略について、Axceleadが展開する安全性ビジネスの概要と合わせてご紹介します。
演者紹介：
非臨床開発 主席研究員 宮崎裕康。博士（獣医学）。獣医師。万有製薬（現：MSD）、Merck & Co., Inc.（米国）にて、安全性薬理試験や試験系の研究に従事。2018年7月よりAxcelead Drug Discovery Partners（株）へ非臨床安全性研究 主席研究員として入社し、2020年4月より現職。
答えのない問題に対して、答えを創りだす面白さ
きっかけは些細な疑問から
「病気はストレス、食事、運動不足など生活習慣の蓄積によって起こる。」と言われていますよね？ですから、常日頃から何を食べ、何を食べないかを選択することが予防医学の観点から重要と考えていたので、学生時代は研究テーマとして栄養生化学を選択しました。一方で、キノコやフグの「毒」で亡くなられるニュースをみて、「どうして、そんなことが起こるんだろう？」と思ったことがきっかけで、毒性学にも興味を持ったんです。就職する際、食品会社か製薬会社かで悩みましたが、最初にお声がけ頂いた武田薬品に入社を決めました。その後、武田薬品薬剤安全性研究所で新薬の安全性評価を中心に約30年間研究してきました。
答えのない課題を解決してきた経験が自信に
幸運にも十数もの新薬創出に関与することができました。グローバル毒性担当責任者として、新薬開発の全行程（化合物選別のスクリーニングから承認申請まで）を担当した化合物が２品目あります。いずれも武田薬品の最重要課題で、first in classの画期的な新薬でした。1品目を上市するまでに十年以上かかります。その間に毒性が問題となり、候補化合物を開発中止するかどうかの判断を迫られることが複数回ありました。いずれの毒性問題も教科書に答えが記載されている訳でもなく、文献検索しても回答が得られませんでした。考え抜いた上で実験計画を立て、自らが実験をしてデータを創り、ヒトへの安全性を証明する必要がありました。その過程では、全世界にいるエキスパートや規制当局（PMDA、FDA、EMA等）とも十分な議論が必要になってきます。しかし、それらの答えのなかった問題を解決し、新薬が上市された時の喜びは何事にも代え難いものです。これらの経験が、コンサルティングをする上でも自信となっています。
薬の偉大さを実感したからこそ
画期的な新薬により、病気であったひとの日常が一変することをこれまで何度も見てきました。例えば、寝たきりであったひと、歩けなかったひと、頻回の下痢でトイレから出てこれなかったひと、腹痛で夜寝られなかったひとが、あるお薬で発病前の日常生活に戻れます。「この新薬のおかげです」と臨床の先生や患者様本人から言われたことがあり、薬の偉大さを実感しました。これからも、クライアントとともに画期的な新薬創生に貢献していきたいと思います。
魂が震えるほどの出会い
海外旅行が趣味で、目的のひとつは“かっこいいな”と思う人に会ってエネルギーを高めることです。本物の人物を求めて、長い方だと40年くらい継続して講演を聴きに行っています。また、チャレンジしている方から話を聴いて活力にしています。あと、絵を観ることも好きで、ある絵画を観たときその前から動けなくなるほど魂が震えたことがありました。こんなことは初めてで自分でもびっくりしました。実際と写真とでは絵から発信されるメッセージが全く違うんですよね！その感覚になりたくて実は毎年のように観に行ってるんですよ。どんな絵画か？というとロンドンのナショナルギャラリーにある『レディ・ジェーン・グレイの処刑』という絵画です。家にはポスターを飾っています。仕事もプライベートも魂が喜んでいるか？どうかを基準に楽しく過ごすことを大切にしています。
進化を続ける心血管系の統合的安全性評価
Axceleadでは、医薬品・医療機器の承認申請に必要な安全性試験を実施しています。前回のインタビューに続き、心血管系の安全性評価をテーマに、宮﨑主席研究員にお話を伺いました。宮﨑さんは長年、安全性薬理試験や心血管系の試験系についてご研究されていますが、世界中で使用されているあの解析方法の生みの親でした・・・！
AxceleadのhERG current アッセイの魅力に迫る！ ～心機能毒性評価のベストパートナーを目指して～
Axceleadでは、全自動高速パッチクランプ装置 SyncroPatch 384PE（Nanion社）を用いたhERG current アッセイ サービスを開始しました。探索・リード化合物最適化フェーズでhERG アッセイを行う意義やAxceleadのサービスの特徴など、心毒性のエキスパートである高砂主席研究員にお話を伺いました！